斑马身上的条纹、猎豹身上的斑点、我们的手指究竟从何而来?事实上,多年之前就有人已经预先洞悉了这一问题的答案,他就是曾经破解了Enigma密码的阿兰•图灵。
斑马身上的条纹、猎豹身上的斑点、我们的手指究竟从何而来?事实上,多年之前就有人已经预先洞悉了这一问题的答案,他就是曾经破解了Enigma密码的阿兰•图灵。
1952年,一位数学家公布了一组方程式。他试图通过这一组方程式来解释自然界中各种图案的来源,像是斑马的黑白条纹、植物茎叶的回旋卷曲、细胞在构成器官时复杂的聚集和折叠方式。这位数学家的名字叫做阿兰•图灵(Alan Turing)。
我们知道图灵,多半是因为其在二战时破解了德军使用的Enigma密码以及其在数学、计算机科学和人工智能领域的贡献;刚听到图灵还有研究斑马条纹的兴趣时,也许还会让人觉得有些奇怪。事实上,这只是他对心智和生命基本性质的研究的延伸。
图灵在二战时成功的秘密荣耀到50年代时已经渐渐淡去了,他躲进了曼彻斯特大学可怕的工业氛围中继续进行着研究。理论上他在那里为世界上第一台电子计算机开发程序,那是一个由开关阀、线缆和各种管组成的庞然大物;但他渐渐发现自己被那些满手油腻的工程师排挤到了一边——比起数字,那些工程师倒是更加关心螺母和螺栓。当然,这种疏离也可能是图灵自己有意为之,因为那时候图灵的兴趣已经从单纯的计算进入到了关于生命的更宏大的问题中。
那是一个生物学振奋着世界的时代。世界各地的研究人员都在努力掌握基因的性质,之后不久的1953年,James Watson和Francis Crick就揭示出了DNA的结构。那时候人们对控制论的兴趣也在与日俱增——有一种想法是将生物当做是生物计算机,可以被解构、破解和重建。图灵很快就进入了一个由顶尖科学家和数学家组成的研究俱乐部Ratio Club,在这里他关于人工智能和机器学习的想法受到了欢迎和鼓励。
在这样的背景下,图灵捡起了一个战前就已经让他十分着迷的研究主题。研究如何从单个受精细胞构建生物幼体的胚胎学在20年代初期一直是热议的话题,但相关的研究很快就陷入了停滞,那时的科学家意识到他们还缺乏可用的技术工具和科学框架来进行研究。有一些思想家甚至总结说:生命的内部运作根本就是不可知的。
图灵觉得这种想法就是在逃避问题。如果计算机可以通过编程来进行计算,那么生物体也必然具备某种形式的内在逻辑。
他开始着手在柴郡四周收集各种各样的花朵,并借此摸索大自然的模式。然后他就得出了那些方程式。那些复杂的、野兽一般的方程式看起来就不像是人类能单靠手和脑得出来的。幸运的是,那时最新的计算机Ferranti Mark I刚刚送达曼彻斯特,图灵也很快就让这台计算机工作起来帮自己鼓捣数字了。慢慢地,他的「胚胎数学理论」就逐渐成型了。
和所有最好的科学理论一样,图灵的理论是优雅而简洁的:任何重复的自然图案都是通过两种具有特定特征的事物(分子、细胞等)的相互作用产生的。通过一个被他称为「反应-扩散」(reaction–diffusion)的数学原理,这两种组分将会自发地自组织成斑纹、条纹、环纹、螺旋或是斑驳的斑点。
他尤其关注生物的形态——一种当时还不为人们所知的分子在生物器官的形成过程中控制着它们的生长外形和结构。那时候对这些化学物质的识别和鉴定的难度并不亚于二战时破解神秘的Enigma一样的战时密码。之前,20世纪世纪之交时那些对蛙、蝇和海胆胚胎的开创性实验(涉及到极小尺寸上生物组织的裁切和组合)让生物学家确信存在这样的物质,但他们并不知道它们是怎样工作的。
尽管生物形态发生的本质依然是个谜,但图灵相信他可能已经破解了它们的密码。他的研究论文《形态发生的化学基础》发表在1952年8月的英国皇家学会《哲学汇刊》上。
不幸的是,图灵没有活到见证自己的理论被证实的那一天。1954年,因为被判犯有「严重猥亵」罪以及随之而来的化学阉割惩罚(那时候法律对同性恋极不宽容),图灵结束了自己的生命。在那短短的两年内,没有迹象表明他的理论模式是正确的;接下来的60年里,生物学家和数学家在胚胎和计算这两个相互平行的世界中对这一理论进行了验证。
在伦敦盖伊医院27楼某个狭小的办公室里,伦敦大学国王学院的Jeremy Green教授正指着一张屏幕。
一个模拟图灵模式的程序正在一个小窗口里运行。屏幕的左上角是一个方框,显示着扭曲的斑马纹一样的黑白条纹。它旁边则排布着一些烧脑的方程式。「图灵毫无根据地得到了这些,真是令人吃惊,因为它并不是那样直观。」Green教授指着那些符号说道,「但这些方程并没有你想的那么可怕。」
图灵系统的本质是:如果有两个能够在空间内传播(或至少表现成这样)的组分,那么它们就能构成从沙子形成的沙丘波纹图案到化学物质影响的胚胎发育形态等各种各样的形态。不管这两种组分是什么,其中的关键在于它们需要以不同的速度进行传播,其中一个比另一个更快。
其中一个组分(催化剂)是自动激活的,也就是说其可以通过本身的调节机制进行控制,从而产生更多的同类组分。但这个催化剂也会产生第二种组分——一种能够关闭激活剂的抑制剂。关键的一点在于抑制剂的移动传播速度一定要比催化剂快。
图灵系统的妙处在于其是自包含、自启动和自组织的。Green称,整个系统所需要的东西只是一点催化剂而已。首先催化剂会生成更多的催化剂,但什么能够阻止催化剂自己无限制地增多呢?一旦催化剂达到了一定的水平,抑制剂就出现了。
Green说:「可以这么理解,当催化剂产生的时候,系统就开始了。所以结果是,比如说形成黑色条纹,但是随后生成的抑制剂的传播速度更快。在某些特定的点,它赶上了空间中催化剂,并使其停止在一定的轨道上。然后一个条带纹就产生了。」
使用这些简单的组件就能构建一个模式的世界。这些吓人的方程式只是用来描述这一系统的一种方式。使用这些方程时只需要调整其条件参数就可以了。只需简单调整传播和衰减的速率,或修改催化剂和抑制剂工作的效率,就能给最终生成的斑点、条纹或螺纹图案带来改变。
尽管图灵的理论优雅而简洁,但「反应-扩散」的想法当时并没有得到大多数发育生物学家的认同。加上图灵自己也没有到处宣传他的理论,所以这些理论当时还局限在数学家构成的小圈子内。缺乏能够证实生命系统中图灵机制的确实证据,图灵的理论很长时间里都只是一个虽然整洁,但无关痛痒的分支。
「嗯,条纹是很容易的。但马的这一部分呢?」——Alan Turing,1972年由Francis Crick引用。
生物学家都忙着解决更大的谜团:一个个小小的细胞怎么组织形成头颅、尾巴、手臂、腿脚等各种各种的生物组织器官的呢?
1960年代末期,出现了一种新的解释。这一新理论由著名胚胎学家Lewis Wolpert提出并四处推广,之后又有许多发育生物学家跟随他的脚步对这一理论进行深入。这个被称为「位置信息」(positional information)的概念认为发育中的胚胎中不同位置的细胞能够通过分子信号(神秘的成形素)感知其所处的位置。解释这一理论时,Wolpert拿出了一面法国国旗。
想象一下一个国旗形状的由细胞构成的矩形模块。最左边的一条细胞生成了一种成形素——让我们叫它「条纹素」——这种条纹素在向右边传播的过程中形成了一个渐变的浓度梯度信号,从左到右逐渐降低。处于不同位置的细胞能够通过对条纹素浓度的感知作出不同的反应。当条纹素的浓度高于一定值时,细胞变成蓝色(左边);浓度处于某个中间值时细胞变白(中间);而浓度最低的右边,则会变成红色。最后形成一面法国国旗。
Wolpert的国旗例子确实浅显易懂,发育生物学家也喜欢它。只要在生物体中设置整体渐变的成形素浓度梯度,细胞就知道自己该向什么方向发育了。而更重要的是,多亏了鸡,研究人员有了支持这一理论的证据。
直到今天,鸡胚胎的研究仍旧是生物发育研究的一种常见方式。科学家可以在发育中的鸡蛋上开孔来观察小鸡的发育,甚至还能直接干预小鸡的发育。另外,和人类的手指类似,鸡的翅膀尖端也有一个三个分开的骨结构,每一节都不一样,就像是一面法国国旗。所以小鸡的翅膀就成了验证Wolpert的理论的绝佳材料。
在1960年代一系列具有里程碑意义的实验中,威斯康星州的马凯特大学John Saunders和Mary Gasseling从发育中的小鸡的未成形的翅膀下侧切下了一小块组织(就像是切下小手指的一点组织),并将其移植到了上部「拇指」组织的一侧。
最后发育成功的小鸡的翅膀尖端并不是正常的三指结构(拇指、中部、小指头),而多了一个镜像翅膀,变成了小指头、中部、拇指、拇指、中部、小指头这样的六指结构。于是便能得到明显的结论:翅膀基部能够产生成形素。高浓度位置的翅膀细胞发育成小指头,中等浓度位置的翅膀细胞发育成中部组织,低浓度位置的翅膀细胞发育成拇指。
对于这样确凿无疑的结果,确实很难反驳。但图灵理论的幽灵仍旧在生物学领域盘旋。
1979年,一位物理学家出身的生物学家和一位物理化学家掀起了一阵波澜。Stuart Newman和Harry Frisch在备受瞩目的《科学》上发表了一篇论文称图灵式的机制能够解释鸡翅膀的形成模式。
他们简化了发育三维肢端的研究模式,而采用了扁平的矩形进行研究,然后借此计算发现反应-扩散方程能够在生长过程中形成「成形素」波(当然是假想的数字波)。Newman和Frisch的模型固然笨重而方框化,但这一模式看起来似乎并没有错误。
他们认为一个潜在的图灵模式形成了手指,也正是这一模式造就了浓度梯度;而非浓度梯度决定了生物特征的形成。
现在在美国纽约医学院的Newman说:「70年代的人们还仍旧处于探索阶段,图灵自己的那篇论文那时也才刚出现25年。很多科学家都还是第一次听说,这很有意思。我很幸运能得到一位有物理学背景的生物学家帮助我检查论文——那时也还没有形成有关肢端发育的思想体系,而人们仍然不知道这到底是怎么形成的。」
这是一个可靠的能够代替Wolpert梯度理论的选择,所以也能得以在顶尖刊物上发表。据Newman称,接纳的过程一开始还是挺暖心的,「论文发表以后,Wolpert的一位助手Dennis Summerbell直接写了一封信给我,说他们需要考虑一下图灵的想法,那非常重要。但之后就没声了。」
一年之后,Summerbell的想法发生了改变。他和生物学家Jonathan Cooke发表了一篇合作论文,在该论文中他明确表示他已不再认为图灵理论是可行的。Newman当时就震惊了:「从那以后,学界就再也没人提过它了,只有一个例外——Lewis Wolpert本人曾在1989年的一个讨论会报告中引用了我们的论文并对其进行了反驳。」
发育生物学界大多数人都没有考虑过图灵模型的重要性。「位置信息」模型的支持者一致反驳Newman。科学会议的演讲邀请也告吹了。他也很难再继续发表论文,也很难募集研究资金推进图灵模型;但支持「法国国旗模型」的论文倒是一篇接一篇地出个不停。
Newman解释说:「其中很多人都成为了这些刊物的编辑——一些好的期刊不愿意刊登我们的理念,我知道一些同事就感受到了这种压力。在其它领域,人们对新想法的开放程度就高得多了。但因为Wolpert和他的后继者们非常致力于将他们的理论确定为肢端发育世界文化的一部分,而所有的会议和期刊特别版都围绕着它,所以它是很难被取代的。」
对图灵理论的进一步打击来自黑腹果蝇(Drosophila melanogaster ),这也是一种深受发育生物学家喜爱的生物。有一段时间,人们认为果蝇胚胎发育中形成严格条纹是遵循图灵机制的。但最后他们证明这些条纹是通过在合适的时间合适位置,成形素浓度梯度的复杂的相互作用激活了基因行为的特殊模式而形成的;而并非是自我条纹成形系统。
在数学和分子研究上,Newman已经为这一理论用去了无数的时间,但在科研社区的失败让他深感失望。几十年来,他和Frisch的论文一直都默默无闻,和图灵原来的论文一起像幽灵一样地游荡。
「那我选斑点好了,」猎豹说道,「但是别做得太俗套太大。我不想看起来像只长颈鹿——永远不要。」
——《猎豹是怎么长出斑点的》,来自Rudyard Kipling的《如此故事》,1902年。
巴塞罗那基因组调控中心(CRG:Centre for Genomic Regulation)高楼的一间办公室里面贴满了胚胎小鼠爪子的颜色鲜艳的图片。每一张图片都展示了发育中的骨骼在斑点中散开的整齐条纹,就像是萌芽中的肢端。用照片装饰了这间办公室的系统生物学家James Sharpe认为可以使用图灵的模型对此进行解释。
图灵的想法很简洁,任何人都能轻松地借此来解释自然界的模式。但还是存在问题,毕竟看起来可行的理论并不一定符合实际——就像是在一片烤面包中看到了耶稣的脸一样。讲述关于生物发育的生物学「如此故事」是很危险的,但这种想法却曾被用来证明「法国国旗模型」的正确。
在Sharpe看来,这都是鸡的错。「如果肢端发育的研究从老鼠开始,整个历史也将大不相同。」
他认为从一开始就存在一个偏见:认为数字从根本上与其它的不一样,需要为每一个设置特别的单独指令(比如根据法国国旗模型给出的成形素「坐标」)。这是用来反对图灵模型能解释肢端形成的主要依据之一:数字只能形成一样的事物,像是斑点和条纹,不断地重复。
那么图灵模型是怎么创造出让鸡翅尖成型的3个彼此完全不同的数字的呢?难道说每一个细胞都根据内部的浓度地图成长就能让人信服。但小鸡只有三只手指,「如果它们有20只,你就能发现情况并非如此,」Sharpe一边说一边挥舞着他的手指进行演示,「它们会看起来全都彼此类似。」
想着他的观点,我看了看自己的手。我有四只手指和一只拇指,每一只手指看起来结构都彼此相似。是的,它们在大小尺寸上确实不同,但它们的基本结构是一样的。据Sharpe介绍,它们彼此类似的最好证据来自一个看似明显但并不正确的假设:人都有5只手指。
事实上,尽管一般人一只手上有5只手指,但Sharpe说:「我们并不总是有5只手指,有更多手指的情况其实比你想的更常见。」据统计,大约每500名儿童中就有一位有更多的手指或脚趾。而法国国旗模型并不能对此提供解释,但图灵模型可以。
根据定义,图灵系统是自组织的,能够根据参数的不同创造具有连续性的具有一定特征的模式。比如条纹模式,就意味着条纹的间距和宽度(数学上称为波长)都是相同的。如果你扰乱这一模式,比如移除一个白条,那么系统会尝试通过高度特征化的方式对其进行填充。图灵系统擅长生成具有特定波长的重复模式,如常规大小的手指;但它却并不擅长计算特征重复的次数,所以就会出现更多的手指。
重要的是,一个特定的图灵系统只能让同样的事物一遍又一遍重复。但仔细研究一下生物的身体就能找到很多重复的例子。许多动物,包括人类,都拥有大致类似的手指和脚趾。但根据法国国旗模型,不同成形素浓度区域的结构也应该不一样才对。该怎么解释不同成形素浓度区域能形成相同的结构呢?
Sharpe认为分子浓度「分布地图」的想法根本站不住脚。「毫不夸张地说,我并不认同长时间以来发育生物学社区所说的那种整个生物体中存在一个有浓度梯度的海洋的想法,而且因为它们朝着不同的方向发育,那各个器官的每一部分都该有一个不同的坐标。」
2012年是图灵的百年诞辰,离他那篇关于「化学形态发生」的论文也已经过去了60年。Sharpe试图证明这一想法(至少在肢端发育中)是错误的。
证据展示在Sharpe和Maria Ros合作的一篇发表在《科学》上的论文中。使用基因工程技术,Ros移除了小鼠特定类别基因组中的基因。他们选择的目标是Hox基因,该基因在胚胎发育成身体组织的过程中发挥着基础性的结构组织作用。
移除这些关键的「监管基因」会对小鼠的组织发育产生重大影响,实验也证实发育出的小鼠会带有畸形。随着研究人员移除了越来越多的Hox基因(现发现39个),小鼠爪子上的指头也变得越来越多;在移除了大部分基因时甚至可达15个。
而更重要的是,随着Hox基因的丢失,更多的指头之间的间距也在变小。所以说小鼠指头数量的增多并不是由于爪子变大了,而是由于越来越小的带纹填入了这相同的空间——这就是一个典型图灵系统的表现,这之前还从未在小鼠的肢体上发现过。当Sharpe计算这些数字时,发现图灵的方程式能够为多出来的小鼠指头提供解释。
是的,小鼠的指头是解释清楚了,但鸡的三个指头为什么会如此不同呢?Sharpe拿出了一张纸,并在上面画了一个由两个有重叠区域的圆构成的韦恩图。其中一个圆写上了PI,表示Wolpert的位置信息(positional information)模型;另一个圆写上了SO,表示自组织(self-organising)系统(如图灵系统)。他指着这张纸说:「答案并不是图灵对了,Wolpert错了,而是两者结合发挥着作用。」
Wolpert已经承认,在某种程度上,图灵系统能够用来生成手指模式。但根据定义,它却并不能解释手指之间的不同。成形素浓度梯度必须工作在既定的模式上,才能让各个指头具有类似但有不同的特征,这一模式就是Wolpert位置信息理论和图灵自组织系统的联姻。
过去二十年来,人们发现了越来越多的图灵系统的例子。1990年在一篇法国三位化学家发表的论文中首次提到了图灵系统的明确的实验证据:他们发现正在发生颜色生成反应的凝胶条上出现了有规律的斑点。
而日本研究人员Shigeru Kondo在研究带有条纹的海水神仙鱼时也注意到在海水神仙鱼长大的过程中,他们身上的条纹并不会变宽,而是保持相同的间距增加条纹的数量;这和斑马增大条纹的模式不一样。计算机模型显示图灵模式可能是唯一的解释。Kondo继续研究发现斑马鱼的条纹长度也可以通过图灵的数学解释。只不过在这一案例中,进行交互作用的两种组分是两种不同的细胞,而并非不同的分子。
事实也证明猫科动物(猎豹、豹子、虎斑猫等)的毛色也是图灵机制作用的结果。另外,人类头上头发毛囊和鸟类羽毛的分布都受到了图灵式的自组织系统的影响。
还有一些研究人员在关注如何利用图灵的数学来解释胚胎中的管是如何发育成胸腔,并制造出精致的肺结构的。甚至我们牙齿的规则排列都遵循着某种图灵模式。
与此同时,身在伦敦的Jeremy Green也发现人嘴上颚部分的褶皱也拥有自己的图灵模式。
当然,不只是鱼皮、羽毛、毛皮、牙齿、皱褶和骨头,James Sharpe认为身体的其它部位也可以通过自组织的图灵模式创建,当然上面还有位置信息的作用。比如说尽管我们的手指明显是「条纹」,但手腕的骨头却可以看做是「斑点」。只需要通过修改图灵方程的几个参数就能对其进行调整。
关于图灵机制可能的作用场景,Sharpe还有一些存在争议的想法:也许骨头和脊柱的排列也和图灵机制有关。他甚至怀疑果蝇胚胎上著名的条纹收到图灵机制的影响比发育生物学社区所预计的多得多。
鉴于目前他正在两种理论之间搭建桥梁,我问他是不是现在觉得图灵模式无处不在。他笑道:「我已经过了那一阶段了。在百年诞辰那一年,图灵真的是无处不在。对我来说,令人兴奋的可能是我们误解了很多系统,而欺骗我们自己,乃至欺骗整个社区,又是多么容易;只需要编凑出一些‘如此故事’来拼凑就能让人满意了。」
Stuart Newman也同意这一点。他在1979年提出的理论现在终于走出了阴影,他说:「当你开始专注于某件事情时,如果你发现了一些东西,很多事情也就土崩瓦解了。他们并不想谈论这个,并不是因为那是错的——错误的很容易反驳——而可能是因为那是对的。而我觉得这个例子就是这样的。」
慢慢地,但毫无疑问研究人员正在将图灵系统所扮演的角色加入到生物结构的研究中。但直到最近,有关图灵模式作用于肢端发育的理论仍然还有一点需要证实:那两个驱动肢端发育的组分到底是什么?
2014年8月,James Sharpe和他的团队终于在一篇论文中对此进行了解答,结果同样刊登在《科学》上。5年的研究终于有了结果,精致的胚胎和确切的数字运算进入了融合。
Sharpe发现在肢端发育中驱动图灵模式的组分必须展现出显示出条纹图案——在手指发育早期就已出现——催化剂作用的部位形成手指、抑制剂作用的部位形成空隙或刚好反过来。
为了确定这两种组分,研究生Jelena Raspopovic从小鼠发育中的肢端采集了细胞,其中只能看到一点点能导致指头形成的基因活性。在分离了两种不同的细胞并经过了精细的分子分析之后,一些有趣的「分子嫌疑犯」浮出了水面。通过计算机建模,Sharpe基于这些组分的活性模式最后准确地概括了指头发育的实际表现,而这也与小鼠的实际发育状况吻合。
有趣的是,和图灵使用的两部分系统不同,Sharpe认为在肢端的形成过程中存在三个不用的组分。其中之一是Sox9,是一种能够在肢端发育过程中确定骨骼生长位置的蛋白质。另外两个则是由两个生物信息系统发出的信号:其中之一被称为BMP(骨形态发生蛋白:bone morphogenetic protein)信令,它能够开启肢端中的Sox9;而另一个则被称为WNT,它能够关闭肢端中的Sox9。
尽管经典的图灵系统只涉及到两种组分——催化剂和抑制剂,实际情况还是要复杂一点。Sharpe解释说:「这真的不能从真正意义上归结为两种事物,实际的生物网络是很复杂的。在我们的这个例子中,我们将其归纳为两个信号通路,而并非两个特定的分子。」
进一步的研究也证实了这一看法。Sharpe的另一个学生Luciano Marcon调整了研究程序,看看当每一个信号通路都被阻断时,模式会发生怎样的改变。在仿真模拟中,减少BMP信令会导致计算机模拟的爪子上没有指头,而没有了WNT,爪子上的指头会完全融合在一起。
实际验证时,他们将从小鼠肢端胚胎的细胞放到培养皿中培养,所有的结果都符合预期。
而在另一个仿真模拟中同时中断了两个信号通路,则模拟的爪子上长出了2个或3个肥大的指头,而不是标准尺寸的五指头。而使用药物对小鼠胚胎进行培养时也得到了相同的结论。
从模型到实验验证,在回到模型——通过实验验证了预测的假设,Sharpe认为这就实验证明的关键部分。
那如果这一理论最终被接受了,我们也发现了自然界中图灵机制的作用原理和场景,我们又能用它来做什么呢?Jeremy Green表示那可多了去了!
「没有腭皱你可以活下去,但像是你的心脏瓣膜或整个味蕾就非常重要了。」他说,「未来利用干细胞技术或细胞疗法的再生医学需要了解这些发育过程。80年代的生长因子研究是干细胞疗法的基础,现在这一技术已经开始投入临床试验了,但它激励了整个再生医学世界。那就是个时间问题。」
在盖伊医院,Green能清楚地看到当出现差错时会发生什么。他的部门专攻影响面部和颅骨的出生缺陷问题,而他相信在分子层面上进行理解是治疗这些缺陷的关键。「我们现在做的事情都非常理论化,我们还可以幻想怎么让其变得有用,但在接下来的25年内,我们需要这些知识。那时候的人们可以已经觉得这些已经理所当然了,但我们还需要了解这个图灵机制的一切,这样才能打造更好的身体。」
在阿兰•图灵人生的最后几年,他见证了他的数学梦想——可编程电子计算机的出现。那时候它还是一些由管和线构成的庞然大物,计算速度也像蜗牛一样慢。现在你口袋里的智能手机所包含的计算机技术就足以让他惊诧不已了。而他的生物学理论从愿景走向科学现实却用去了一个人几乎一生的时间,事实也最终证明他的理论并不只是一个简洁的解释和一些花哨的方程式。
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