诺贝尔奖为何不给中国制造 | 大象公会

文 | 赵新宇

中国人最令人瞩目的科学成就是什么？除了袁隆平的杂交水稻，还有1965年的人工合成结晶牛胰岛素。很多人都因为它没得诺贝尔奖愤愤不平，通行的解释是，“因为当事人坚持要以整个研究团队20多人的集体参与评奖，不符合诺贝尔科学奖一次最多颁给三人的规定，错失了得奖机会。”

真的是这样吗？

暗藏玄机的“结晶”

胰岛素的伟大成就其实在一开始就没有被承认。

2004年人教版高中历史教材有这样一段话：“1965年，人工合成结晶牛胰岛素在中国首次实现，这也是世界上第一个蛋白质的全合成，开辟了人工合成蛋白质的时代。”相比老版中的“人工合成结晶牛胰岛素是世界上首次人工合成蛋白质”，这段话不但更详细，还在蛋白质的“合成”前面加上了一个“全”字。

▍报告文献《结晶胰岛素的全合成》的截图

“首次实现人工合成结晶牛胰岛素”应该作何解读？所加的“全”字有何意义？

通用历史教材上的说法，很容易给人一个印象：世界上首次人工合成胰岛素的是中国的科学团队，自然，人工合成蛋白质的全球首次也应该归属中国。事实上，这个首次合成是有极大争议的。

西方世界几乎都不认同中国人拿下了这个“首次”。英文维基百科关于“首次合成”只提及两个名字，一个是美国匹兹堡大学的Panayotis Katsoyannis，一个是德国（西德）亚琛工业大学的Helmut Zahn，合成时间是在60年代初，并没有中国科学家的名字。

▍Helmut Zahn与实验中的Panayotis Katsoyannis。这两位通常被认为是率先合成胰岛素的科学家，但两人皆未获得诺贝尔奖

其他专著说得更细，如《Understanding Insulin Action: Principles and Molecular Mechanisms》一书中说，胰岛素是在1963年被首次化学合成的，做到这点的人是Katsoyannis。《Insulin & Related Proteins — Structure to Function and Pharmacology》一书进一步指出在1963年底，或是1964年初，Zahn和Katsoyannis都掌握了正确的合成策略，几乎同时在羊胰岛素的制备方面取得了成功。

这些时间点均比中国公布的时间要早。

即使是在那个封闭的革命年代，对这两名西方竞争者的成就，中国科学家也是了解并部分承认的。他们在报告文献《结晶胰岛素的全合成》中，提到了这两位外国人。对美国人Katsoyannis，中国人还有所保留，报告说他“没有给出任何证据说明他们合成的产物所具有的‘微弱的活力’确实是胰岛素所产生的”。

德国人Zahn的成果则不能不承认，他在1965年7月发表了按羊胰岛素化学结构进行合成的较详细的化学数据，表明从所合成的A及B链衍生物经钠氨处理脱去保护基团后，可直接氧化得到具有0.5%-1.0%胰岛素活力的产物，这也被中方的报告提及。

▍报告文献《结晶胰岛素的全合成》的截图

不过教科书并没有撒谎，美国人和德国人都没有拿到胰岛素结晶，做出的产物活力很低。相比之下，中国方面的最终完成度却要高得多。

经过成功的纯化、结晶，他们的人工胰岛素生物活性达到天然胰岛素的80%，并在拿到第一个结晶后，又运用电泳、层析、酶解图谱和免疫性等方法，对合成产物的物理、化学、生物性质做了详尽检测。国家工程的优势被发挥到极致，合成的收尾工作做得尽善尽美，这些都是美、德两家草台班子做不到的。

另外，在那个年代把合成胰岛素结晶，也是一件比较重大的技术突破。中国人的成果引起了顶级科学期刊《Science》的注意，他们在1966年用一篇报道介绍了红色中国的胰岛素全合成，并着重指出，西方两位学者在重组二硫键被还原拆分的胰岛素（无论是天然的还是合成的）两条肽链并恢复其生物活性方面遇到了困难，是中国人率先改进方法解决了这个问题。

然而，《Science》虽肯定了中国人的工作，但也只是评价说“上海和北京的团队全面领悟了西方人在蛋白质结构功能上的认识”，并没有把“首次”的桂冠加诸中国。

▍人工合成的牛胰岛素结晶

为坐稳“首次”，胰岛素合成工程的参与者只好“加了‘结晶’二字以示区别”。相应的，新版教材在老版的蛋白质“合成”之前加上一个“全”字，也让“首次”更加严谨。

为什么要合成胰岛素

中国团队做如此漂亮的收尾工作，仅仅是为了与西方竞争者形成区别，以弥补被外国人抢先宣布合成的遗憾吗？如果不是，他们的最终目的又是什么？

合成胰岛素课题是“大跃进”运动的产物。1958年5月，中共八届二中全会提出“鼓足干劲，力争上游，多快好省地建设社会主义”的总路线后，科技人员开始大放“科学卫星”。

▍“大跃进”中不但工农业要“放卫星”，科学技术也要“抱大西瓜”

例如中科院京区的研究机构提出了诸如“人造小太阳”、“融化高山冰雪灌溉荒漠”、“在三年内消灭稻虫”、“在一年至三年内解决小麦锈病、稻瘟病等十多种农作物严重病害”等科幻畅想。不久，中科院沪区也迅速跟上，如植物生理所要搞“稻草变油”，药物所则喊出了“让高血压低头、肿瘤让路、血吸虫断子绝孙”的响亮口号。

在各兄弟单位充分展现想象力之后，生物化学研究所该放出一个什么样的卫星，才够气魄，够“跃进”，不落于“右倾”呢？于是，1958年6月的高研组讨论会上，就有人喊出一句：“合成一个蛋白质！”马上就获得通过。

这确实是一个极具革命意识的目标。革命导师恩格斯曾说过：“生命是蛋白体的存在方式”，“如果某一时候化学能够人工地制造蛋白体，那么这蛋白体也必然会呈现出生命的现象，即使是最微弱的生命现象”，按那个年代的革命逻辑理解，合成蛋白质就是合成生命，距离人造人已经不远了。

小小的胰岛素居然暗含制造社会主义新人的大课题，当然会引起领导重视。当年7月，上海市科学技术展览会展出了一个站在三角瓶里的小娃娃，引起了前来参观的周恩来注意，他停在画前，问这项工作多久可以完成。此时，项目计划完成时间已经从最初的20年缩至5年。但周还是不太满意，讲了句：“五年是不是太长了？”

▍周恩来总理观看展出的人工合成牛胰岛素空间结构模型

于是，项目时间减为4年，到1958年底，这项工作干脆被定为“国庆十周年献礼”，只留下不到一年的时间。

合成项目一开始就是奔着拿到高活性结晶的总目标运作的。为了达到“大跃进”的要求和速度，生化所采取的是“五路进军”、“智取胰岛”的方案，后虽经调整，但总体策略精神并没有太大改变。

即使是在“大跃进”偃旗息鼓后的调整期，合成项目也没像其他“科学卫星”一样不了了之，还被以聂荣臻为代表的领导打气，说“人工合成胰岛素100年我们也要搞下去”，“我们这么大的国家，几亿人口，就那么几个人，就那么一点钱，为什么就不行？”持续得到这样的重视与期待，合成项目若是只拿出几张图表、几组数据就了事，显然说不过去。

▍广为流传的牛胰岛素科研人员的照片

值得一提的是，胰岛素两条肽链的拆合工作独立于其他研究进行，是所有工作中最早得到成果的，若不是中科院领导只顾及胰岛素合成的最终目标，对成果保密以免为美、德竞争者采用，中国的杜雨苍、邹承鲁就会在加拿大科学家G.H.Dixon和A.C.Wardlaw（1961年）之前发表把天然胰岛素拆开后再合成的论文，早早获得世界瞩目。

为什么没得诺奖

为合成胰岛素没得诺贝尔奖感到惋惜的人可能不知道，中国人在当时对诺奖并不感冒。

1973年底，杨振宁致函中科院郭沫若院长，称自己准备提名生化所、有机所和北京大学代表各一人合得1974年诺贝尔化学奖，中科院和外交部的有关领导拒绝了他的好意。理由有二：一是胰岛素合成是科研人员在党的领导下集体努力的结果，难以提出代表人选；二是该奖金系由资本主义国家颁发，还是不拿为好。

▍时任中科院院长的郭沫若

杨振宁很执着，1978年，他再次向邓小平表示，自己愿意为胰岛素合成提名诺贝尔奖。同年，美籍华裔逻辑学家王浩也作出相同提议；而瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会写信给生化所所长王应睐，也要他推荐诺奖候选人名单。

时逢改革起步，中国领导人变得非常重视。在他们指示下，中科院当年年底专门召开了一次“胰岛素人工全合成总结评选会议”，会议的主要目的就是要确认诺奖候选人。

在无记名投票选出钮经义、邹承鲁、季爱雪、汪猷四名代表后，考虑到每个单项奖的获奖人数不多于3人，又考虑到“联邦德国、美国在胰岛素人工合成方面也取得较好成绩，有可能此奖将由两国或三国科学家共同获得”，最终决定由钮经义代表全体研究人员申请诺贝尔奖。

▍虽未获得诺贝尔奖，不过1982年“人工合成牛胰岛素”荣获国家自然科学奖一等奖，会后邢其毅教授与北大参加人工合成牛胰素的同仁们合影留念

然而，胰岛素合成工作最终还是没能获奖，但跟候选人数太多没什么关系。

申请时间太晚也说不通。1979年距胰岛素全合成论文向世界公布只过去了13年，对于诺奖评选是很正常的时间间隔。一项科学成就如果仅仅过了13年就不再被重视，那也只能说明它经不起时间考验，没有最初预计的那么重要。

且不论“第一次合成蛋白质”的“第一次”存在争议，在Vigneaud成功合成有生物活性的多肽并直接引发大量后继合成工作后，“蛋白质合成”的意义本来就是暧昧不明的。

蛋白质和多肽并没有绝对区别，它们的界限是人为划分的。无论以分子量（以5000道尔顿为界，胰岛素是5733道尔顿）还是有没有高级结构（一些多肽也有高级结构）为据，区分标准都并不严密。因而，不能把胰岛素合成提升到催产素的首次合成那样的高度。

倒是有一个获得诺奖的机会，与中国曾经的胰岛素合成人员擦肩而过，那就是美国科学家C. B. Anfinsen在1961年提出的“蛋白质的一级结构决定其高级结构”理论。他的实验较为简单——拆开单链的核糖核酸酶的四个二硫键，发现它们可以重新连接并以很高的水平恢复酶活性；而杜雨苍在1959年做成的天然胰岛素拆合工作与之类似，且更为复杂，若作为证据会更有说服力。

▍牛胰岛素晶体结构

不过，除去因保密要求不许发表外，杜的科研论文本身也有硬伤。他在1961年8月发表于中文学术期刊《生物化学与生物物理学报》的文章《从胰岛素A及B链重合成胰岛素》只能算一份为合成工作服务的实验报告。对于蛋白质结构理论，这篇论文未作探讨，甚至对于“天然胰岛素结构是A、B多肽链所能形成的所有异构体中最稳定的”这样的实验结论，论文也没有太做强调，只是说了一句“在所有可能的重氧化产物（包括A链与A链、B链与B链形成的结合）中 ，胰岛素拮构还是一种比较稳定的结构，甚至在各种AB异构物之中，还是最稳定的结构之一”。

而同年10月Anfinsen发表于《Scientia Sinic》的英文版则直奔理论主题，标题就申明自己研究的是“结构动力学”，文章的第一段就点出结论：“正确的二硫键配对信息，决定天然二级和三级结构的信息，都包含在氨基酸序列本身里。”

假如杜雨苍当年从事的是正常的科研工作，他很可能会从他那成功的天然胰岛素拆合工作中捕捉到理论价值，并由此深入探讨，得出与Anfinsen一样的结论。胰岛素合成工程的政治意味压抑了科学追求，使中国科学家失去了在蛋白质结构研究领域建立丰功伟绩的机会。但这也是一个悖论：假若杜雨苍们从事的是正常的科研工作，按当时中国的科研国情，他们根本就不会去合成胰岛素。