张锋：人类2.0时代的基因“黑客”（下）

任何一种具有广泛应用价值的复杂技术的实现，总是需要很多科学家的共同努力，CRISPR技术也不例外。所以，这通常伴随着专利权之争与执照之争。张锋和他所在的哈佛布罗德研究所和麻省理工大学就与争执的另一方，伯克利大学的化学和分子生物学教授詹妮弗•杜德娜及加州大学，卷入了一场纠纷。2012年，杜德娜的研究团队与艾曼纽•夏庞蒂埃的研究团队共同第一次证明了，采用CRISPR技术可以编辑纯化过的DNA。艾曼纽•夏庞蒂埃是德国赫姆霍兹研究中心从事感染研究的医学微生物学家。她们的论文于当年6月份发表。2013年1月，张锋和乔治•丘奇教授，发表了第一篇证明CRISPR技术可用于编辑人类细胞的文章。丘奇同时在哈佛医学院和麻省理工学院担任教授。之后，专利很自然地被授予了最先申请的杜德娜和夏庞蒂埃。但是张锋和布罗德研究所认为，上述两位科学家在CRISPR技术早期取得的成果，显然没有表明这种技术是否可应用于复杂有机体。而这一点对于正在研究人类疾病治疗和预防的绝大多数科学家来说至关重要。

张锋之后被授予专利，但是加州大学要求美国专利局重新评估，判决结果还未公布。张锋和杜德娜都对这场诉讼感到心烦意乱，希望事情尽快结束。他们都承诺免费对科学家们开放知识产权，他们也确实做到了，一些制药公司和其他一些公司已经在应用CRISPR技术开展研发。张锋和杜德娜各自成立了自己的公司，希望利用CRISPR技术治疗疾病。

CRISPR技术正在成为巨大的商机：风险投资公司之间以数百万美元的投资级别互相竞争，任何专利所有者都有权征收使用者专利费。不管最后赢家是谁，都是笔巨大的财富。其他的奖励同样至关重要，例如这项技术有望获得诺贝尔奖。比如，杜德娜的支持者认为她就是美国下一次的女性诺贝尔奖获得者，有时，科技界的舆论战似乎就是战争片的学术版本。去年，美国国家科学基金会将最具声誉的一项奖项授予张锋，表彰张锋的基础性研究为精神分裂症、自闭症及其他脑部疾病的治疗“带来了方向性的转变”。几个月后，杜德娜和夏庞蒂埃每个人都获得了科学突破奖的300万美元奖金。科学突破奖于2012年由几个硅谷的亿万富翁设立，初衷是通过奖励科学成就，让科研职业变得更加吸引人。这两位女科学家身居美国时代周刊所评选出的世界最具影响力的人物之列。

事实上，最早发现CRISPR技术，首次研究CRISPR技术机理的，并不是上述任何团队，而是另有其人。1987年12月，日本大阪微生物疾病研究院的生物学们，公开发表了大肠杆菌的一个基因序列。这是基因组时代的早期，世界各地数以千计的实验室都在从事着同样的工作，标识从果蝇到人类等不同物种的基因。为了更好地了解这个基因的功能，日本科学家还对邻近的DNA进行了测序。当他们审视数据时，他们被从未见过得细胞结构惊呆了，他们不知道为什么会出现这种奇怪的现象，但是他们记录下了这一切，并在论文中描述道，“这些序列的生物学作用并不知道。”这项研究随后在《细菌》杂志上发表。

直到2005年，这个秘密才被阿利坎特大学的微生物学家弗朗西斯科•莫吉卡揭开。他为了搞清楚CRISPR现象，决定比较数万个相似物种的DNA与CRISPR的DNA异同。他得到的结果让他震惊，每一个未知的序列最后证明都是一个入侵病毒的DNA片段。

随后，研究的步伐加快了。2007年，丹麦食品公司下属的Danisco公司的几位微生物学家鲁道夫•巴朗格、弗朗西斯科•莫吉卡和飞利浦•霍瓦什发现，一些酸奶培养基总是被病毒毁掉，而另一些则不会。他们决定探究其原因，他们用两种病毒感染嗜热链球菌，这是做酸奶常用的细菌。大多数细菌都死掉了，但是活下来的细菌都有一个共同特性，它们都有CRISPR分子保护自己。

“这不是一个人的发现。”乔治•丘奇教授在他哈佛医学院的办公室里对我说。“这场专利权之争是愚蠢的。为了发现CRISPR这么多人进行了这么多研究。如果有人为此大惊小怪，那才是奇怪的事情。我不会做这样的事情，因为我觉得这不重要。他们都很优秀，做出了重要的工作。这太小题大做了。”

最早，当发现人类可以对基因进行操作时，许多人，甚至包括正在进行基因操作研究的科学家，都对这种重新编排生命基本元素的想法感到恐慌。1974年，分子生物学的开拓者麻省理工学院的戴维•巴尔的摩，以及斯坦福大学的保罗•贝格，呼吁暂停基因重组研究，直到科学家设立管理基因重组生物的安全准则。这两位科学家在之后的岁月里因病毒基因的研究而相继获得诺贝尔奖。

在他们的倡议下，1975年在加州的阿西洛马举行了之后被誉为生物技术领域制宪会议的阿西洛马会议。与会者大约有150多人，大多数是科学家。他们聚在一起讨论了如何规避基因改造过的生物意外地逃逸后，给自然环境带来的风险问题。同时，关于制造“基因设计婴儿”，这个话题因太生僻则很少被人提及。虽然现在有了CRISPR技术，基因设计这几乎是个必提的话题，但在当时看来可能性不是那么大。不管怎么说， CRISPR技术也会令人恐惧。当时，在麻省理工学院和哈佛的所在地剑桥，市议会近乎一致地反对基因重组研究。但是,研究仍在继续，解码DNA序列并不是一件容易的事情。“1974年，一年能测出30个碱基对的DNA序列，就是了不起的大成就。” 丘奇教授告诉我。而人类的DNA一共有60亿个核苷酸，相应地有着60亿个碱基对。现在同样的工作在数秒内就可以完成。

在可预见的未来，CRISPR技术最大的影响在于可以让科学家快速地重新编写动物和植物的基因组。农业生物技术公司已经准备采用CRISPR技术对大豆、水稻和土豆进行基因编辑，让其更有营养，并且能够抵御干旱。科学家甚至想到编辑可致敏食物，例如花生，让一些人不再对花生过敏。

通常，遗传上的改变需要数年时间才能在种群中蔓延开来。这是因为在有性生殖中，任何基因都有两个版本，所以每个版本之后50%的机会被遗传下来。但是CRISPR系统作为“基因驱动器”，可以超越传统的遗传法则，推动基因在种群中高效地代代相传。CRISPR在一条染色体上导致的突变，能够让每一个子代都有这个突变的拷贝，所以几乎所有的后代都能遗传这个突变。例如，通过CRISPR技术在蚊子的基因组上导入一个可以阻断虐原虫生活史的突变，可以在一两年内，在规模很大的蚊子种群里扩散这个突变。如果这个突变降低了这种蚊子的产卵率，这个种群就会连同所携带的疟原虫最终消失。

凯文•埃斯费尔特是哈佛的一位进化生物学家，是描述基因驱动如何发生以及CRISPR技术如何改变野生种群遗传特性的第一人。最近，他开始研究如何采用这项技术修改野生鼠类基因，消除莱姆病。莱姆病是一种虱子传播的细菌性疾病，在虱子叮咬鼠类后，有85%的机会，这会变成一种人类传染性疾病。但是，总是有些老鼠获得了对莱姆病的天然抗性或者免疫力。“我的想法是，找到这些现有的莱姆病抗性基因，并且让所有鼠类都具有其中抗性最高的基因版本。”埃斯费尔特说。为了实现这一目标，科学家可以将这些抗性基因编码到CRISPR系统附近，并把它们在一起转入老鼠的基因组。他强调，这样的一种方法要变成现实，一是要进行更多的研究，二是经过生物伦理的审查，需要对采用CRISPR技术的风险和收益达成共识。

每个月，CRISPR技术都会带来令人振奋的研究成果。最近，丘奇教授发表论文称，他已经对猪的62个内源逆转录病毒基因进行了成功的编辑。如果这项技术精准度足够，且易于推广掌握，将有望缓解美国的器官短缺。很多年了，科学家都在尝试找到一种方法实现用猪器官做人类器官移植。但是猪的DNA里嵌有内源性逆转录病毒，实验显示，这些病毒可以感染人类细胞。丘奇和他的同事们，发现这些病毒分享了一个共同的基因序列。他用CRISPR技术找到了病毒的精确位点，并且从猪的基因组里一一地剔除了病毒。在其中一次最成功的实验中，他们用 CRISPR系统删除了猪DNA中隐藏的所有62个逆转录病毒。丘奇教授然后将这些基因编辑过的猪细胞与人类细胞在实验室中混合培养。结果，没有一个人类细胞被感染。

CRISPR能够改变人类DNA的同时，风险也同样存在。杜德娜正是坚信“编辑人类基因是科学发展不可避免的趋势”这一论点的其中一员。她在伯克利大学办公室第一次见我时说：“这一定会发生，且CRISPR显然是最有价值的工具。尽管我们离真正临床试验还有很多路要走。”杜德娜今年年初时在《科学》杂志上发表了一篇关于呼吁暂停研究人类基因的文章。她和文章的其他作者共同邀请了两百多位来自美国、英国、中国以及其他国家的科学家来到位于华盛顿的美国国家科学院，并将在12月初一起讨论关于编辑人类基因的道德伦理问题。

直到今年四月，在人类身上使用CRISPR技术的道德争论依旧停留在理论层面。位于中国南方的中山大学某课题组尝试修复导致地中海贫血(一种罕见且致命的血液疾病)的致病基因。如果这些致病基因，或者是导致细胞囊肿性纤维化的基因，能够在其还在受精卵里时就被修正，那么这样不仅可以保护人类个体不再遭受这类疾病的困扰，更加能将这类疾病永久地从人类遗传谱系中剔除。只要给予足够多的时间，这样的改变必将影响整个人类。但事实是，对于这项实验的社会反馈更多的是恐惧和愤怒。《时代周刊》发表了一篇题为“中国科学家编辑人类基因的实验让我们担忧”的文章。

批评者认为这样的实验是不负责任的，实验者违反了现有的行为准则。“这个实验本身就论证了这样类型的尝试可能引发的巨大安全风险，并强调了及时阻止类似行为的迫切性”，这是遗传和社会中心主任马西•道尔诺夫斯基在美国国家公共广播电台上对于该项实验结果的评价，“当然，培育出基因突变后的人类个体的社会危害不应该被夸大。”

关于这件事似乎没有分歧。但中国的科研人员并没有在培育基因突变的人类，他们只是在测试实验程序，每一个我访问过的CRISPR研究者都在非常谨慎认真地筹备实验，且其实验结果是有启发意义的。“这是一个关于道德伦理的实验，是高度负责任的一项实验。”兰德告诉我。“这项实验在做什么?他们在做三倍体受精卵的实验，这是一项非常常见的基因畸变实验。他们选择这项实验是因为他们知道，并不会有什么新的人类物种被创造出来。但是那些批判性的报道却认为实验的弊端无处不在。但这明明是项有意义的科学实验，值得大家关注。”

少于半数的基因并未被编辑成功，大多数也没有保留被置入的新DNA。这个实验发表在中国期刊《 Protein & Cell》上面，清晰地展示了科学家可以安全成功编辑人类基因的那一天还远没有到来。CRISPR 系统同样也会出现非计划中的剪切或代替，这些潜在影响尚不知晓。另外，那些基因经过成功编辑的胚胎也存在其他问题。“作者做了很好的尝试，这项实验充满挑战。”迪特•艾格里，哥伦比亚大学干细胞研究员对这项实验的评价说，“实验本身就显示了这种类型的技术现在并不能成功应用于任何实际情况。”

杜德娜也认同中国科学家的实验具有重大的科学价值。她51岁，从2002年起就在伯克利大学工作，那时她与同为生化学家的丈夫杰米•凯特加入了化学分子和细胞生物学部门。他们的办公室紧挨在一起，能够俯瞰旧金山湾以及金门大桥。杜德娜的工作并不像其他科学家一样研究哺乳动物遗传学，而是着重于分子研究。多年来，她一直专注于研究RNA的形状、结构和功能。2011年夏庞蒂埃要求她加入到CRISPR的研究中来。

杜德娜身材很高挑，偏灰色的金发和一双炯炯有神的蓝眼睛。她在夏威夷长大,父母都是学者，读大学时，她离开了夏威夷去到加州波莫纳市深造。她获得了哈佛大学的博士学位之后，又继续去耶鲁学习。“我一直有点不安分，”她说。“可能是由于我总是花太多的时间去探索接下来会发生的事情。”

杜德娜是一个备受尊敬的生化学家，但她告诉我，不久前她曾考虑尝试去医学院或者商学院学习。她说她想要影响世界,但担心仅靠实验室研究，其影响力是有限的。然而，她对于CRISPR的工作承诺使她不得不继续留在实验室工作。她告诉我，她被这座实验室的潜力所震撼。但当我问她是否曾经想过这项强大的新工具可能弊大于利时，她看起来有些不安。“我每天晚上躺在床上的时候，也会问自己这个问题，”她说。“当我九十岁的时候，回顾一生，是否会因为完成这项技术研究而感到兴奋?还是那时的我会希望我从来没有发明过这项技术?”

她的眼睛眯缝起来，压低声音，几乎以耳语的方式轻声说：“我从来没有在公共场合说起过这件事，但这体现了我真正的担忧，我最近做了一个梦，在梦里，一位顶尖的科学家找到我说有位非常有影响力的人想要听我向他解释下这项技术是如何应用的。我回答说，当然可以，他是谁?他说，阿道夫·希特勒。我震惊了，之后他们带我走进一个房间，正是希特勒坐在那儿。他的脸很大，我只能从后面看到他，他边记着笔记边对我说，‘我想要了解这项神奇的技术是如何应用的。’就在这时，我被噩梦惊醒，吓出了一身冷汗。从那天开始，这个梦境一直折磨着我。因为如果像希特勒这样的人获得了这项技术，很难想象他们会带来怎样的灾难。

没人会利用CRISPR技术来设计一个婴儿，更不用说借此改变整个人类的基因。即使科学家将来具有了成功编辑人类胚胎的能力，转基因婴儿从出生到长大再到繁殖下一代甚至影响到全人类的基因库需要很长时间。

但也有些长期因素需要我们考虑。现代医学已经塑造了我们的基因组，因为它保护了一些本会被自然选择清除出去的基因。今天，成千上亿的人都有近视眼，其中有不少几乎可以算是失明。如果人类没有发明眼镜，那么视力差就会变成一种生存威胁，而不仅仅是一件麻烦的琐事，如果是这样，或许近视眼的基因就不会像今天这样普遍。同样，许多传染病，包括一些慢性病如糖尿病，也有这种情况。

人类还携带着一些基因，能抵抗某种疾病，但却对另一些疾病更易感，因此无法预测改变这些基因对于人类的影响将会是怎样。例如，艾滋病病毒通常通过一种叫做CCR5的蛋白质进入我们的血液细胞，从而入侵我们的身体。而恰恰有某种叫做Delta32的基因变异，可以阻碍艾滋病毒入侵细胞。如果每个人都能够携带这样突变后的基因，那么没有人会感染艾滋病。为什么不将这样的基因引入人类的基因组呢?世界上有几个研究小组正致力于在艾滋病人群中研究此类治疗方案。

然后值得注意的是，这样虽可以预防艾滋病感染，但同时也将提高我们对西尼罗病毒的易感性。权衡一下目前的得失，这个方法似乎很值得一试，但我们无法知道七代或十代之后，它是否还会有效。例如，导致贫血的镰状细胞，正是由抵御疟疾的细胞进化而来的，这类细胞的形状能够阻碍寄生虫的传播。如果CRISPR技术可以在二十万年前被应用，按照现在讨论，人类那时便会选择将镰状细胞植入人类基因库，而这对于现今的人类社会是毁灭性的。

“这有点像地球工程，”张锋告诉我，正如人类尝试改变全球气候并从中受益的同时，必然将承受全球气候变暖带来的困扰，“一旦人类选择了这条路，它将是不可逆的。”

丘奇教授并不同意这一观点：“这个理论一直在强调基因突变是不可逆转的，”他告诉我，“有许多科学技术是不可逆转的，但基因技术并不是其中之一。在我的实验室中，我们不停地在做基因突变实验并将其成功变回来。如果十一代以后，我们对于基因所做的改变并不能正常发挥其效用，我们依然可以修复它。”

在1997年，苏格兰科学家向全世界宣布，他们克隆了一只叫多莉的小羊，这项新闻在当时震惊世界。大批记者，包括我在内，来到爱丁堡报道了这篇新闻。这个尝试意味着科学家们终于撬开潘多拉的盒子，进入一个新的奇妙的世界却也充满了不详。许多关于克隆和人类生命价值的讨论就此展开。那时候反对者认为，邪恶的人类、独裁者必然会克隆自己，克隆他们的孩子，克隆他们的宠物。人类的一个新阶层将会出现。

十八年后的今天，我们对克隆技术最近一次的尝试是以2007年克隆一只猴子的失败而告终的。而今天已经没有人花太多的时间关注这件事。今年夏天在剑桥，一个研究人员告诉我，他和路易斯·布朗是世界上第一个成功体外受精的胚胎，他们出生于1978年。这在当时也曾经引发一片哗然。七年前，詹姆斯·沃森在《大西洋》中写道，未来是基因婴儿的时代，我们将会从中受益。而今天，地球上已有超过五百万个通过体外受精的孩子出生，由此带来的轰动似乎早已经过去了。

CRISPR技术提供了一个从根本上修复基因的方式，这样的技术确实有许多令人担忧的地方。当然，评估任何新技术必须同时考量它的风险及益处。大多数人认为，如果人类能够用药物或者疫苗治疗艾滋病，那么相对而言，通过改变人类基因组来治疗艾滋病必然是危险的。风险来自基因突变可能带来的结果。如果CRISPR能够帮助解开的自闭症的奥秘，有效地治疗某种癌症，或者能让农民们种出更营养的食物同时减少环境破坏的话，那么对于这项技术的恐惧，会像许多之前的科技突破时带来的恐惧一样，最终都将消散。