张生家：我和谢灿为什么合作，磁遗传学为何重要？

我和谢灿为什么合作？

回国前，我曾工作于挪威莫泽夫妇实验室，用光遗传学、电生理结合分子手段研究空间定位的神经机制。从2010年起我担任由莫泽夫妇领导的Kavli神经研究所小组带头人，建立起独立的光遗传实验室。2013年底我受聘于清华大学生命学院，2015年1月1日正式全职回国，用光遗传学、在体电生理以及分子病毒等手段研究空间定位的神经机制和分子机制。作为在调控神经元活动的光遗传学领域研究了近8年的一线科研工作者，我清楚地知道光遗传学的不足之处：过程繁琐，创伤性大，在这个领域的神经科学家也都知道未来是光控、磁控以及声控的时代。

今年四月初，我听说了谢灿研究的Isca1蛋白在体外在磁场作用下可以旋转，我很敏锐地想拿过来在神经元里试一试。虽然我知道Isca1的基因可以直接从网上开源的基因库里调出来合成，但当时我想既然谢灿对这个基因已经有五六年的研究经验，有现成的材料，于是我抱着试试看的态度和谢灿联系寻求合作。

4月21号，我初次到谢灿实验室拜访，当时他就已经知道我是从莫泽实验室回来的教授，是PTN联合中心的PI。谢灿对动物怎么利用地磁场来进行空间定位很感兴趣，而我的研究方向刚好是大脑空间定位和在活体水平的研究，这是我们合作的基础。同时他2014年12月份送审《自然》杂志的关于Isca1生化结构的文章迟迟未能被接收，最重要的原因是缺乏在体实验验证。

当天我提出两个可能的方案，第一是将基因在大鼠海马区域里过度表达，观察对海马里空间定位的头方向性细胞的放电活动的影响，或者大鼠空间定位行为的变化，这是与动物利用磁场空间定位相关的在体研究。我提出以自己成熟的在体电生理技术，几个月应该就能有结果，可以补充他文章没有在体数据的不足，加速他文章的接收。

当时我还提出第二个独立的可能方向，将该基因在体外培养的神经元或者在体表达，看磁场能否诱发神经元活动，即磁遗传学研究。他很赞成我的提议，并在当天给我了质粒和抗体。我们都抱着试一把的心态，但是否能做出来完全没有任何把握。当天我并没有要谢灿的文章，直到6月份才因为谢灿文章被拒，他需要建议的时候才发给我文章，然而那时我已经开始准备线虫活体试验了，其他的实验设计也早已完成，所以整个磁遗传实验的思路和设计都没有谢灿的参与。

磁遗传学或许是

神经科学的第五次革命

长久以来，要实现刺激大脑神经元只能依靠植入电极这种不精确以及难控制的技术，这种技术创伤性大，有感染和出血等危及生命的风险，有很强的副作用，并且很难实现大脑特定神经核团以及某种特定神经细胞类型的激活。但即使这样，脑深部刺激(DBS)通过植入电极刺激大脑控制运动的相关神经核团，控制异常神经电活动，在治疗帕金森症上取得了巨大的成功。

2005年光遗传学(Optogenetics)的出现迅速席卷整个神经科学领域。光遗传学技术通过转基因的手段将一个能够感受光刺激的离子通道蛋白表达到神经细胞中，用光来自由地控制神经细胞的活动。这个新的光控方法能高度精确地实现对特定类型神经元的刺激，但是受到光穿透深度的限制，对活体动物的大脑进行光刺激还依赖于光纤的植入，创伤性大，并且携带不方便。

全世界的神经科学家们一直在致力于寻找更好的非入侵性的神经调控方法，如通过使用超声波或磁场。在认知科学中经常使用的经颅磁刺激(TMS)就是利用强大的磁脉冲诱导大脑局部产生电流，这种方式虽然是非侵入性的，但是精确度和可控性远远达不到控制指定神经元的水平。而能够像光遗传一样用磁场来调控神经元的活动一直局限于通过加热磁纳米颗粒(如)，来刺激热感离子通道，这种方式对细胞毒性较大，且不能持续刺激。

兼具光遗传技术精准性的优势和TMS技术非侵入性的优势的磁遗传技术(Magnetogenetics)开辟了一个激动人心的神经调控新领域。这一技术通过基因打靶将一种磁性蛋白导入神经细胞，这种磁性蛋白由于包含铁硫簇，在外界磁场的作用下可以通过产生张力打开细胞膜上的离子通道，引起神经元去极化，诱发动作电位。我们将这个磁性蛋白与超灵敏钙指示剂共同表达在海马神经元中，施加外部磁场，便能通过钙指示剂荧光强度的升高观测到神经元的活动。此外，磁场控制神经元的活动可能依赖于磁场的方向以及磁场的打开和关闭，对于不同方向的磁场刺激，以及磁场的开关，神经元有不同的反应模式。全细胞膜片钳记录的神经元的电信号显示外界磁场可以使表达磁感应受体的神经元去极化，从而引起动作电位。并且线虫在体实验显示，通过肌肉细胞特定的启动子myo-3将这个磁性蛋白导入线虫的肌肉细胞内，外加磁场可以触发线虫肌肉收缩;通过神经细胞的特定启动子mec-4将磁性蛋白导入触觉神经元，外界磁场的刺激可诱发线虫后退的行为，证明磁遗传学在活体运用的可行性和有效性。

我们发明的磁遗传学作为神经活动调控工具，具有明显的优势：无损伤、高穿透性、可长久持续刺激、无空间限制、空间均匀性和相对安全性。磁遗传技术中，需要诱导神经元产生电活动的磁场强度，比功能核磁共振的磁场强度要小一千倍，因此更安全，而又比地球磁场大十倍，因此不受地磁场干扰。通过病毒感染、电穿孔转染及转基因技术等，磁遗传学可以遗传控制磁性蛋白的合成，实现非侵入性地传感、控制和驱动神经元电活动和其他生物过程。如果能够安全有效地将基因转入到大脑中，基于磁遗传学的治疗方法将能直接应用于治疗人类疾病。

磁遗传学作为强有力的神经调控工具，可以推进对大脑神经环路及编码的理解，加深对感知、行为及意识的研究，并有助于加深对神经性疾病如阿兹海默氏症、帕金森氏症、自闭症等的了解和新疗法的研发。在未来，基于磁场刺激的无损便携的脑起搏器、心脏起博器等医疗器械将成为可能，它的普及将极大地减轻病人的生理痛苦和经济压力，真正造福人类。

每一次神经科学方法的突破都会带来神经科学研究新的浪潮，继高尔基银染色技术、电极刺激和记录、功能性核磁共振、光遗传学的发明之后，磁遗传学的发明或许将掀起神经科学的第五次革命。过去十年里，光遗传学颠覆性地改变了神经科学以及人类对大脑的认知，而磁遗传学具有比光遗传学更好的应用前景，尤其是在临床应用上更是有光遗传学无法比拟的优势。正如光遗传学通过了十年之久的改善取得的飞速进展一样，随着磁遗传学的发展和成熟，磁遗传学将极大地推动基础神经科学，转化神经科学以及其它生物科学的发展。

苹果与橙子——磁遗传vs磁感应

谢灿和我的工作属于完全不一样的研究领域和方向，但是一些媒体报道将磁遗传与磁感应混为一谈，误导大众，造成我"抢发"谢灿磁感应方面研究成果的假象。可以看到，上述我谈论的"磁遗传"研究其实是发展用于调控神经元活动的研究工具，与自然界中生物利用地磁场定位的"磁感应"研究不存在冲突。

我的文章并没有撤稿，并且Nature Materials也知道这一情况，但是并没有影响谢灿文章的发表，也就说明我和他论文内容完全不同，不存在媒体大肆渲染的"抢发"。他的研究发现了果蝇体内某一特定的铁硫蛋白Isca1(他重命名为MagR)，能在体外与已知和磁感应相关的Cry蛋白结合形成复合结构，并且证明这两种蛋白同时存在于鸽子的视网膜中。但是他的体外实验结果没有证明Isca1复合结构存在于活体动物中，或对生物磁感应起到任何作用。

其实想要初步验证他的理论，一个简单的方法就是敲除果蝇中的Isca1基因，看看是否对果蝇磁感应能力有影响;如果纯合致死，还可以检测杂合子的果蝇行为;同时，也可以用核糖核酸干扰技术(RNAi)文库中已有的对Isca1基因特异的RNAi来检测行为。所以，体外得到的Isca1/Cry蛋白相互作用作为生物磁感应的机制目前只是一个猜想。

因为我和他的研究方向完全不一样，我不想做过多的评价，可以参考《自然》等媒体对他研究内容的评论。

参考文献

http://www.nature.com/news/discovery-of-long-sought-biological-compass-claimed-1.18803

本文发表前，《赛先生》编辑把文章中涉及谢灿的部分给谢灿本人过目。从谢灿的回复来看，他并不认同张生家对他们合作过程的表述，但他没有具体指出。