瘟疫：一场5000年的进化史

在漫漫历史长河中，瘟疫带走了数百万人的生命。但是引发瘟疫的鼠疫杆菌的起源目前仍然存在争议。2015年10月《cell》的封面文章通过对古DNA的研究，揭示了几千年以来鼠疫杆菌的起源、进化和传播。

在距今2800年到5000年的欧亚人类的牙齿中，人们发现了最早的鼠疫杆菌的直接证据。基因组测序结果显示，这些古老的菌株是现在鼠疫杆菌的前身。其起源要比之前估计的早至少两倍时间。丹麦的科学家们还发现一处突变增加了鼠疫杆菌的毒性，并导致腺鼠疫的爆发。研究结果还显示，早在有流行病记载的3000年前，欧亚大陆就已经出现了区域性的瘟疫传播。

瘟疫由鼠疫杆菌引起，可以在人与人之间直接传播(肺鼠疫)，也可以通过跳蚤传播(腺鼠疫或者败血性鼠疫)。据记载，人类历史上爆发过三次瘟疫大流行：第一次是爆发于公元541-544年的查士丁尼瘟疫，断断续续直至公元750年才结束;第二次是爆发于公元1347-1351年的欧洲黑死病，由连续几波的瘟疫组成，其中包括公元1665-1666年的伦敦大瘟疫，直至18世纪才结束;第三次爆发出现在19世纪50年代的中国，1894年成为中国主要的传染病并向世界其它地方蔓延，直至20世纪中叶才消失。早期的瘟疫，如公元前430-427年的雅典瘟疫、公元165-180年的安东尼瘟疫，虽然也有史料记载，但并没有直接证据表明这些瘟疫是由鼠疫杆菌引起的。

瘟疫对人口的影响触目惊心。仅仅黑死病就夺去了欧洲30%-50%的人口。瘟疫的破坏性影响还体现在经济和政治上。查士丁尼瘟疫就被认为是削弱拜占庭帝国的主要因素。古希腊的衰落以及罗马军力的削弱也被认为是有由瘟疫造成的。

研究认为，由跳蚤传播的高致病性鼠疫杆菌是由低致病性的鼠疫杆菌进化而来的，从而导致了腺鼠疫历史性的爆发。而这种低致病性鼠疫杆菌早在有瘟疫爆发的记载之前就已感染人类了。

分子钟将早期鼠疫杆菌分支的分离时间推至了5783年以前，比之前的研究结果早了2000年，并且至少在公元前3000年前就已在欧亚大陆蔓延。古DNA数据展现了鼠疫杆菌是如何从仅在动物间传播的低致命性细菌发展成人类历史上最致命的细菌的。

在101个样本中，携带鼠疫杆菌DNA宿主的7个个体样本属于新石器时代晚期和青铜器时代，分别来自于阿尔泰西伯利亚阿凡纳谢沃文明(公元前2782年和公元前2794年)，爱沙尼亚绳纹器文明(公元前2462年)，俄罗斯克里沃耶湖文明(公元前2163年)，波兰早期青铜器Unetice文明(公元前2029年)，阿尔泰西伯利亚安德罗诺沃文明(公元前1686年)以及亚美尼亚早期铁器文明(公元前951年)。

受检测样本中，青铜时代欧亚大陆个体瘟疫7%左右的发生率说明，公元前3000年之前瘟疫感染已经较为普遍了。然而，不同于造成三次瘟疫大流行的现代鼠疫杆菌，远古鼠疫杆菌由于缺少关键的恶性基因，并不能引起腺鼠疫的爆发，只能引起肺鼠疫和败血病鼠疫。这些早期的瘟疫或许是导致公元前4000年末到公元前3000年初人口下降的原因。

文章的共同作者，来自剑桥大学的Dr. Marta Mirazon-Lahr指出，青铜时代是一个高度活跃的迁移时代，这可能会促进肺鼠疫的传播。“青铜时代是金属武器产生的时代，也是人口大量迁移迁移的时代。如果肺鼠疫随着人类的迁移而传播，那造成的影响将是毁灭性的。有许多详实的记录表明肺鼠疫的传染链可以从一个猎人或者一个牧民开始，然后在两三天内毁灭整个族群”。

在7个检测出鼠疫的样本中，有6个缺少现代鼠疫杆菌的2个重要基因：毒性基因ymt和活化基因pla突变。ymt基因可以保护细菌不被跳蚤体内的毒素杀伤，从而保障鼠疫杆菌肆意繁殖，并且阻塞跳蚤的消化道。这使得饥饿的跳蚤疯狂咬食它们所能咬食的一切，从而导致瘟疫传播。pla基因突变使得鼠疫杆菌可以在不同组织内传播，导致肺鼠疫的肺局部感染传播至血液和淋巴结。

在研究的样本中，突变的菌株最早发现于公元前951年的亚美尼亚样本中，无法检测到突变的样本最晚出现在公元前1686年。这说明腺鼠疫菌株在公元前2000年末到公元前1000年初开始进化并固定。Mirazon-Lahr认为，亚美尼亚的腺鼠疫菌种来自中东，并伴随公元前1000年的历史性迁移传播至世界各地。

圣经中《撒母耳记》描述了公元前1320年爆发在非利士人的一场瘟疫，该瘟疫的特点是腹股沟肿胀。世界卫生组织认为圣经中所描述的这场瘟疫就是腺鼠疫。这也支持了Mirazon-Lahr的关于鼠疫杆菌致命基因突变起源于中东的观点。

文章的通讯作者Willerslev认为，鼠疫杆菌依旧在不断进化之中，研究过去可以帮助我们理解未来的病原体的出现和进化方式。